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发布时间：2023-05-23 07:33:25 稿源：创意岭阅读： 136

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去甲万古霉素的盐酸盐制品

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1.由MRSA/MRSE引起的感染：如败血症、呼吸系统感染、皮肤软组织感染、腹腔胆系感染、泌尿系统感染、心内膜炎、骨髓炎、脑膜炎、骨关节感染等。2.对青霉素或头孢菌素类过敏病人的革兰氏阳性菌感染。
3.具有MRSA/MRSE感染危险因素而其他抗生素治疗无效的感染，特别是重症感染。4.口服治疗由难辨梭状芽孢杆菌引起的伪膜性结肠炎。菌株20株MRSA均为1997年1～6月从北京医院临床血液标本分离而来，并经VITEK-AMS操作程序用GPT鉴定卡上机鉴定。MRSA菌株判定按照NCCLS规定的微量肉汤稀释法进行，在MNB中加入2%氯化钠，抗生素使用苯唑西林，接种菌浓度为5×105CFU/ml，35℃孵育24h后观察MIC>4mg/L。标准质控菌为金葡菌ATCC25923。
抗菌药物VNC为美国Lilly公司产品，批号X-950561；NVNC批号96702。耐药变异株的诱导据VNC、NVNC分别对各菌株的MIC，将上述两种药物分别配制成4倍MIC浓度于4ml营养肉汤的试管中，接种细菌约107CFU，置于37℃下恒温孵育4h，转种无菌物血琼脂平板上恒温37℃孵育20h。经在含抗菌药和不含抗菌药培养基中连续20次（代）转代培养，每间隔5次（代）鉴定菌种及鉴定菌种及检测VNC、NVNC对各菌的MIC。若药物诱导后MIC>4倍诱导前MIC则定为耐药。
诱导菌株的生长性状、时间和频率分别取未经抗菌药和经4倍VNC或NVNCMIC浓度第5次、第10次、第15次、第20次孵育培养菌的0.1/ml标本，种植在无药物血琼脂平板上恒温37℃孵育、於18h、36h、54h观察其菌落生长性状；分别取未经抗菌药和经4倍VNC或NVNCMIC浓度第5次、第10次、第15次、第20次孵育培养菌的0.1/ml标本，用10倍生理盐水系列稀释。以每种稀释液的0.1/ml分别种植在不含有抗菌药物的MH琼脂培养基平皿上，置于37℃恒温孵育，分别於18h、36h、54h做菌落相互计数比较。 3.1经VNC诱导20株MRSA，有16株对VNC的MIC(1～8mg/L平均5.62mg/L)较诱导前MIC(1～8mg/L平均1.75mg/L)普遍提高，但提高幅度只在2倍之内；另4株VNC的MIC与诱导前相同；经NVNC诱导，有14株对NVNC的MIC(1～8mg/L，平均6.1mg/L)较诱导前（0.5～4mg/L，平均1.5mg/L)普遍提高，但提高幅度只在3倍之内；另6株NVNC的MIC与诱导前相同（见表1)。VNCNVNC分别对诱导前20株MRSA的MIC平均值分别为2.05mg/L、1.82mg/L；二者间无显著差异（t=0.409，P<0.05)。VNC、NVNC分别对VNC、NVNC诱导后20株MRSA的MIC平均值分别为5.15mg/L、5.05mg/L；二者间无显著差异（t=0.4，P>0.05)。
10株MRSA经VNC诱导不同次（代）菌株生长的时间-频率；经VNC诱导5代、10代菌株转种普通血平板上培养36h，菌落细小（直径<2mm)，菌落周围溶血现象减弱；培养54h，菌落生长形态正常；转种无抗菌药MH琼脂培养皿上孵化18h、36h、54h平均生长频率分别为10－49、10－4、10－1；10－4.2、10－3.8、10－0.7。经VNC诱导15代、20代菌株在血平板上培养18h，菌落生长性状良好；在无抗菌药MH琼脂培养皿上孵化18h、36h、54h平均生长频率分别为10－0.9、10－0.7、10－0.4；10－0.7、10-0.7、10－0.5、10－0.2。经NVNC诱导5代、10代、15代、20代菌株分别在血平板、无抗菌药MH琼脂培养皿上培养18h、36h、54h，菌落生长性状、时间和频率变化均同VNC相同。引起医院感染的能力及致病性很强的MRSA，在临床标本检出率迅速增高，不少大医院MRSA检出率约占分离葡萄球菌的80%。MRSA感染危险性和治疗困难性越来越大，人们对治疗MRSA感染有效的糖肽类抗菌药VCN、NVCN寄于重望。故有关MRSA对VCN耐药问题研究倍受人们重视。本研究结果表明VNC对经VNC杀菌浓度（4倍MIC)存活期内诱导培养20次MRSA的MIC仅较诱导前提高两倍，未能诱导耐VNCMRSA变异株产生。这与美国学者ChatrchaiWatanakvnalvrn采用VNC次抑菌浓度（1/2MIC)连续传代诱导MRSE25次，未能诱导产生耐VNCMRSE的研究结果相同，均证实体外诱导耐甲氧西林葡萄球菌对VCN产生耐药相当困难。该结果与VNC被应用于临床近40年，其耐药性未见增加，仍是目前治疗各种严重革兰氏阳性菌感染，特别是对其他抗菌药耐药或疗效差的MRSA、MRSE及肠球菌属所致感染效果可靠这一临床事实相一致。细菌在体外或体内均不易产生对VNC耐药性可能与VNC除了作用于细菌细胞壁与粘肽的侧链形成复合物，从而抑制细胞壁的蛋白合成外，还改变细胞膜通透性及选择性抑制RNA合成等多种作用机理有关。
结果显示国产NVNC对经NVNC杀菌浓度（4倍MIC)存活期内诱导20次MRSA的MIC仅较诱导前提高3倍，未能诱导耐NVNCMRSA变异株产生；经NVNC诱导前、后的MIC平均值分别同VNC诱导前、后的MIC平均值无明显差异（P>0.05)；证明NVNC体外抗菌活性同NVC相似，在体外也同样不易诱导耐药性产生。提示临床使用国产NVNC治疗MRSA感染症的可靠性和稳定性。本研究发现，MRSA经4倍VNCMIC或4倍NVNCMIC诱导5代、10代转种血平板或MH琼脂培养皿上培养，在36h内菌落生长，畸形改变，菌株出现频率低（约平均10－4.2)，但经VNC或NVNC诱导至15代、20代，18小时内菌落生长形态正常，菌株出现频率高（约平均10－0.8)；表明MRSA经VNC或NVNC短期杀菌浓度反复接触后，VNC或NVNC的后效作用将消失；说明尽管MRSA经VNC或NVNC体外诱导耐药性难以产生，但能产生一定的耐受性改变；随着诱导时间延长、VNC或NVNC诱导耐药可能性是存在的。提示随着VNC临床实用价值增高，其临床应用范围扩大，应用次数增多，VNC或NVNC诱导耐药性出现可能性及加快耐药出现的趋势越来越大。因此，临床应尽量减少VNC应用，如可能情况下，应口服甲硝唑或替硝唑而不是VNC治疗与抗生素相关性结肠炎；VNC仅限于对其他抗菌药耐药或疗效差的MRSA、MRSE及肠球菌属所致感染，同时应对耐VNC菌株进行严密监控，以防止和延缓耐VNCMRSA的出现和播散极为重要。

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